今年首個諾獎：破解人類感知之謎：疼痛，是怎么來的？

2021-10-04 23:05:18

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供稿：網(wǎng)友

想象一下，在炎熱的夏日，當你赤腳走過草坪，你可以感受太陽的熱力，風的撫摸，以及腳下的每一片草葉。這些對于溫度、觸摸和運動的印象，是幾乎每個人都可以感受得到的。

不過，這些熱或冷，硬或軟，疼痛或壓迫，是怎么來的？這些感知是哪些神經(jīng)導致的，它又是如何啟動的？人類卻不得而知。

2021年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者要解決的，就是這個問題。北京時間10月4日，這一獎項揭曉，授予美國科學家大衛(wèi)·朱利葉斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺感受器”方面的貢獻。

今年諾貝爾獎獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，解釋了熱、冷和觸覺如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中觸發(fā)信號。獲獎者發(fā)現(xiàn)的離子通道對許多生理過程和疾病至關重要。

來自諾貝爾獎委員會的說法是：兩位科學家的突破性發(fā)現(xiàn)，引領了一系列密集的研究活動，讓人們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機械刺激的理解迅速加快。

此前呼聲較高的mRNA（信使核糖核酸）技術，則今年與諾貝爾生理學或醫(yī)學獎無緣。mRNA技術在抗擊新冠疫情中發(fā)揮了強大力量。在剛剛過去的9月，該技術還先后摘得兩大重量級獎項，分別為科學突破獎的生命科學獎，以及被譽為“諾獎風向標”的拉斯克獎臨床醫(yī)學研究獎。

不過，今年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎所研究的領域，似乎和人類生存關系更為緊密：眼睛如何檢測光線，聲波如何影響我們的內耳，不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，產(chǎn)生嗅覺和味覺？幾千年來，人類面臨的一大謎題，就是我們如何感知所處的環(huán)境。

描繪哲學家勒內·笛卡爾設想中熱量如何向大腦發(fā)送機械信號的插圖。

在17世紀，哲學家勒內·笛卡爾設想，可以將皮膚的不同部分與大腦連接起來。通過這種機制，接觸明火的腳，會向大腦發(fā)送機械信號。后來的發(fā)現(xiàn)表明，人體存在特化的感覺神經(jīng)元，能記錄我們周圍環(huán)境的變化。

科學家約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加瑟因發(fā)現(xiàn)，機體存在不同類型的感覺神經(jīng)纖維，能對不同刺激作出反應，例如對疼痛和非疼痛觸摸的反應，他們二人因此獲得了 1944年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

從那時起，科學家已經(jīng)證明，神經(jīng)細胞已經(jīng)高度特化，以檢測和轉導不同類型的刺激，人類因此能夠對周圍的環(huán)境進行細微地感知。例如，人們通過指尖，可以感受表面紋理的差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。

不過，在大衛(wèi)·朱利葉斯和阿登·帕塔普蒂安的重大發(fā)現(xiàn)之前，科學家仍有一個尚未解決的基本問題：溫度和機械刺激，如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉化為電脈沖？

在20世紀90年代后期，大衛(wèi)·朱利葉斯在美國加州大學舊金山分校，對化合物辣椒素如何引發(fā)“接觸辣椒時的灼燒感”的分析時，看到了“勝利的曙光”。

彼時，科學家已經(jīng)知道，辣椒素可以激活引起疼痛感受的神經(jīng)細胞，但這種化學物質具體如何起到作用，仍是未解之謎。

朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個DNA片段的資料庫，這些片段對應感覺神經(jīng)元表達的基因，它們可以對疼痛、熱和觸覺做出反應。

朱利葉斯和同事假定，這個DNA庫中包含了編碼與辣椒素反應的DNA片段。經(jīng)過大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個能夠使細胞對辣椒素敏感的基因——機體感受辣椒素的基因，就這樣被發(fā)現(xiàn)了！

朱利葉斯團隊進一步實驗表明，他們找到的這個基因，編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體，后來被命名為TRPV1。

朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素鑒定出了TRPV1，這是一種由傷害性溫度激活的離子通道?？茖W家隨后還鑒定出了其他相關的離子通道，我們現(xiàn)在知道了不同的溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號的機制。

當朱利葉斯探索這種蛋白質對“熱”的反應能力時，他意識到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。

諾獎委員會認為，TRPV1的發(fā)現(xiàn)，被認為是一項重大突破，這為揭開其他溫度感應感受器開辟了道路。

朱利葉斯和帕塔普蒂安各自獨立地使用化合物薄荷醇，鑒定出TRPM8——一種被證明會被寒冷激活的感受器。

隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與TRPV1和TRPM8相關的其他離子通道。全球許多實驗室開展了相關研究項目，他們利用沒有這些新基因的基因工程小鼠，來研究這些通道在“熱”感覺中的作用。

諾獎委員會認為，正是朱利葉斯對TRPV1的發(fā)現(xiàn)，讓人們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號的機制。

然而，當人體感知溫度的機制被不斷揭開時，科學界仍不清楚人體將機械刺激轉化為觸壓覺的機制。此前，研究人員曾在細菌中發(fā)現(xiàn)了能感知機械力的受體，但脊椎動物的觸覺機制仍然未知。

在位于美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克里普斯研究所，帕塔普蒂安希望能鑒定出人體中“尚未被發(fā)現(xiàn)的”“能被機械刺激激活”的感受器。

帕塔普蒂安與合作者們首先鑒定出了一種細胞系，當用“微量移液頭”戳中單個細胞時，它們都會發(fā)出一個可測量的電信號。

研究人員首先假設，被機械力激活的感受器，是一種離子通道受體，隨后識別編碼該感受器的72個候選基因。他們通過將細胞中這些基因一一“沉默”，以尋找在這個細胞系中負責感知機械力的基因。

經(jīng)過一段艱苦的研究過程，帕塔普蒂安和同事們成功地確定了一個基因，當它被“沉默”之后，細胞對“微量移液頭”的戳刺，不再敏感。自此，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的、對機械力敏感的離子通道，并以希臘語中表示“壓力”的詞匯，將其命名為 Piezo1。他們還發(fā)現(xiàn)了一個與Piezo1相似的基因，并將其命名為Piezo2，它在感覺神經(jīng)元中處于高表達水平。

通過進一步研究，帕塔普蒂安和同事們證實Piezo1和Piezo2是離子通道感受器，對細胞膜施加壓力，可直接激活這兩種感受器。

帕塔普蒂安使用體外培養(yǎng)的、對機械力敏感的細胞來識別能被機械力激活的離子通道。經(jīng)過艱苦的研究工作，他們確定了第一個編碼感知機械力離子通道的基因 Piezo1?；谂cPiezo1的相似性，他們發(fā)現(xiàn)了第二個同類基因Piezo2。

基于這些突破性研究，帕塔普蒂安團隊以及其他研究團隊發(fā)表了一系列論文，證明 Piezo2離子通道對觸覺至關重要。相關研究還證明，Piezo2在感知身體位置和運動中發(fā)揮著關鍵作用。

此外，機械力感知蛋白Piezo1和Piezo2，已被證明參與調控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過程。

諾獎委員會給出這樣的評價：今年諾貝爾獎獲得者的突破性發(fā)現(xiàn)，讓人們理解了冷、熱、機械作用力如何觸發(fā)神經(jīng)沖動，以及人類感知并適應外界刺激的機制。當然，基于該發(fā)現(xiàn)的眾多研究，還正在進行之中，研究者正致力于闡明它們在各種生理過程中的功能，這些有望大范圍應用在眾多疾病的治療之中。

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